L’acido retinoico o tretinoina è il metabolita attivo della vitamina A o retinolo, da cui differisce per la presenza di un gruppo carbossilico (COOH al posto di CH2OH).
La diversità di struttura fra l’acido retinoico e il retinolo comporta notevoli differenze nella farmacocinetica e, soprattutto, nelle attività farmacodinamiche delle due molecole.
L’80% dell’acido retinoico somministrato per via topica rimane nello stato corneo, mentre il 20% si distribuisce tra derma ed epidermide.
La piccola parte assorbita a livello sistemico viene metabolizzata a livello epatico in derivati inattivi in forma glucuronata ed escreta per via renale e fecale senza accumulo tissutale.
L’assorbimento per via sistemica è quantificabile nell’1-4% per la cute normale.
L’applicazione di 500 mg.di crema allo 0,05% di acido retinoico porta ad un assorbimento massimo di 0,02 mg.di principio attivo che, in un soggetto di 50 kg.di peso, corrispondono a 0,0004 mg/kg.
Questa quantità di acido retinoico assorbito è diecimila volte inferiore al limite di teratogenicità di 1 mg/kg, riscontrato sperimentalmente nel topo.
Il meccanismo d’azione dell’acido retinoico è riassumibile nel meccanismo dell’induzione genica:nel DNA delle cellule cutanee sono presenti geni inducibili dall’acido retinoico.
Tuttavia, l’attività farmacodinamica dell’acido retinoico non è riducibile al semplice stimolo verso una maggiore sintesi di alcune proteine.
L’acido retinoico mette in atto una vera e propria riprogrammazione cellulare – attraverso azioni di derepressione e repressione genica-che riporta le cellule cutanee in una fase vitale propria degli organismi in giovane età.
Le CRABP (Cellular retinoic acid binding protein) hanno un peso molecolare intorno ai 15.000 daltons e la loro struttura primaria è stata esattamente definita.
Queste proteine assolvono la funzione di legare e trasportare l’acido retinoico dal citoplasma verso il nucleo, vera sede della sua azione. Hanno inoltre il ruolo di limitare la quantità endocellulare di acido retinoico, evitando ogni possiblità di sovraccarico.
Una volta veicolato al livello nucleare dalle CRABP,
l’acido retinoico interagisce con specifici recettori nucleari, denominati RAR (retinoic acid receptor).
Sono stati identificati tre tipi di recettori nucleari per l’acido retinoico al livello cutaneo, indicati rispettivamente come
RAR –alfa,RAR-beta, e RAR- gamma.
Quando le RAR, proteine del peso di circa 50.000 daltons, si legano all’acido retinoico formano un complesso capace di interagire con sequenze nucleotidiche del DNA appartenenti a regioni “ promoter” di specifici geni, inducendo da questi la trascrizione di RNA messaggero.
Questo processo è stato dimostrato sperimentalmente, per es., nel caso della sintesi della laminina, una proteina che insieme al collagene di tipo IV e all’eparina solfato entra nella struttura della membrana basale delle cellule epiteliali.

L’interazione dell’acido retinoico con specifiche sequenze nucleotidiche del DNA non ha infatti come esito necessario la produzione di nuove proteine, ma al contrario può anche determinare una soppressione o una modificazione della sintesi proteica.
Tra le proteine la cui produzione viene influenzata dall’acido retinoico vanno ricordate alcune proteine del collagene, le cheratine e alcuni enzimi coinvolti nel processo di cheratinizzazione.
Il trattamento topico con acido retinoico risulta in grado di indurre l’espressione di due cheratine normalmente assenti nell’epidermide adulta: la 6 (normalmente presente nei tessuti ad alta attività proliferativa) e la 13 (presente nell’epidermide fetale), che rendono lo strato corneo meno rigido, mentre l’espressione delle principali cheratine epidermiche – la 1, la 10 e la 14 – non sembra essere influenzata.
Il fotodanneggiamento cutaneo ha la sua origine nei danni subiti dal DNA delle cellule cutanee sia da parte dei raggi UV sia in seguito all’invecchiamento intrinseco.
 Le alterazioni delle sequenze nucleotidiche del DNA si ripercuotono nella trascrizione di mRNA e nella sintesi di proteine alterate in senso quantitativo e qualitativo.Ne derivano compromissioni strutturali e funzionali a livello citologico e istologico, che costituiscono le basi fisiopatologiche dell’involuzione cutanea espressa clinicamente dal quadro del fotoinvecchiamento cutaneo.
La riparazione del DNA danneggiato e la regolazione dell’espressione genica giustificano la capacità dell’acido retinoico di far regredire molte delle alterazioni cutanee indotte dal fotodanneggiamento cutaneo, come la displasia dei cheratinociti, l’alterata produzione di pigmento melanico, la rallentata reduplicazione cellulare dello stato germinativo, l’alterata produzione di collagene, elastina e glicosaminoglicani a livello dei fibroblasti, la ridotta angiogenesi.
Quando le cellule invecchiano, intervengono modificazioni dell’espressione genica che portano alla sintesi di prodotti genici diversi, di proteine strutturalmente e funzionalmente alterate, che sono all’origine dei processi involutivi legati all’età.
Anche il ritmo di proliferazione cellulare si riduce, come si dimostra istologicamente nei soggetti in età avanzata, in cui la crescita dei cheratinociti si arresta precocemente, l’epidermide è nettamente assottigliata, la giunzione dermo-epidermica appiattita.
Ma la principale modificazione associata all’invecchiamento cutaneo è data dalle alterazioni della matrice extracellulare del derma.
La ridotta sintesi di collagene determina l’atrofia del derma; la ridotta concentrazione di gli cosaminoglicani (in particolare di acido ialuronico) porta a una minore idratazione; ma della massima importanza è il minor contenuto di fibre elastiche, che provoca la perdita di elasticità e si manifesta con rugosità e lassità tipiche della cute invecchiata.
Nelle aree cutanee esposte all’irradiazione solare e agli altri agenti atmosferici e ambientali, al processo di invecchiamento cutaneo intrinseco si sovrappone il danno attinico, che induce ulteriori alterazioni e porta a un quadro clinico e istologico distinti dal semplice invecchiamento e indicato come fotodanneggiamento cutaneo, che colpisce in primo luogo il volto e le mani.
A livello istologico, questo quadro è caratterizzato dall’elastosi, cioè dal progressivo accumulo di materiale elastoide nel derma.
Questo processo, che diviene massivo nei casi severi, interessa lo strato superficiale del derma, dove il collagene viene rimpiazzato dal materiale elastoide ( mentre rimane il maggior componente negli strati intermedi e profondi).
In un soggetto adulto giovane, infatti, il tempo medio di transito attraverso lo strato corneo di una cellula epidermica è di 20 gg., mentre in un anziano può raggiungere i 30 gg. Il monitoraggio del tempo di passaggio cellulare verso lo strato corneo mostra come il turn-over cellulare a livello dell’epidermide venga significativamente accelerato dall’acido retinoico.
Uno dei primi effetti della somministrazione topica di acido retinoico consiste infatti in un aumentata desquamazione (peeling).
A conferma della attivazione dei processi replicativi cellulari è stato osservato come l’impiego di acido retinoico induca un incremento dello spessore dell’epidermide, dovuto ad un aumento dello strato granuloso ( fino al 70% ), mentre lo strato corneo, dopo trattamento, diviene più sottile e morfologicamente più compatto.
L’acido retinoico determina una riduzione della melanogenesi da parte dei melanociti, riorganizzando la distribuzione del pigmento nei cheratinociti.
Gli effetti più evidenti di questa azione sono costituiti dalla progressiva riduzione delle macchie solari e da un ripristino della normale pigmentazione cutanea.
La progressiva perdita dell’efficienza dei fibroblasti è la principale causa della riduzione di collagene che si osserva nel processo di invecchiamento cutaneo.
La conseguenza macroscopicamente più evidente di questo fenomeno è la perdita più o meno marcata di elasticità e compattezza della cute.
L’acido retinoico si è dimostrato in grado, nel corso di sperimentazioni in vivo condotte su animali, di indurre una spiccata stimolazione dell’attività dei fibroblasti, con conseguente notevole aumento della produzione di collagene.
Ciò determina una completa reversibilità del danno da esposizione prolungata a radiazioni mediante l’ispessimento dello strato di collagene e la formazione di un nuovo strato connettivale.
L’acido retinoico ha inoltre dimostrato, sia nell’animale sia nell’uomo, di essere in grado, mediante somministrazione topica, di stimolare la neoformazione della rete vascolare in aree cutanee dove la precedente esposizione a raggi UV ne aveva considerevolmente ridotto l’estensione, favorendo l’apporto di sostanze nutritive e di ossigeno nei distretti cutanei e contrastando lo sviluppo di fenomeni atrofici tessutali.
Laddove i processi di cicatrizzazione subiscano un rallentamento fisiologico, come avviene nell’invecchiamento, l’acido retinoico risulta particolarmente utile nell’attivare la cicatrizzazione stessa.
Ha effetti anche sul sistema immunitario: infatti a basse dosi stimola notevolmente l’azione dei linfociti T e in particolare delle cellule killer.
Questa attività assume particolare rilievo in campo dermatologico dal momento che nella cute invecchiata si verifica una riduzione della risposta immunitaria cellulare, con un calo delle cellule di Langerhans e dei linfociti T mentre i linfociti B anche se si mantengono numericamente invariati risultano funzionalmente alterati.
Tutte queste alterazioni dell’immunocompetenza concorrono ad aumentare il rischio di carcinogenesi “spontanea” o fotomediata.
In circa il 60% dei pazienti trattati, la somministrazione topica di acido retinoico comporta tra la seconda e la quarta settimana di trattamento, la comparsa di una contenuta reazione irritativa- la cosiddetta dermatite da retinoidi- che comprende un lieve arrossamento cutaneo e desquamazione furfuracea.
Queste manifestazioni sono in realtà l’indicatore biologico dell’effettiva attività del farmaco e regrediscono completamente via via che la cute si adatta agli effetti del retinoico.
Nella maggior parte dei casi, l’entità degli effetti indesiderati risulta dunque lieve e tale da non pregiudicare il proseguimento della cura, in particolare con le concentrazioni di acido retinoico allo 0,010% e 0,025%.
Va inoltre precisato che l’acido retinoico non è fotosensibilizzante in senso allergologico, non provoca cioè reazioni di tipo allergico.
In seguito al trattamento tuttavia la cute diviene più fotosensibile per la riduzione di spessore dello strato corneo.
Bisogna quindi adottare adeguate misure di protezione in caso di intensa esposizione solare.
Riepilogando si può affermare l’estrema utilità dell’acido retinoico nell’ittiosi, nella psoriasi, nelle cheratosi attiniche, e soprattutto nell’acne.   
 

A cura di: 

Prof. Dr. Tommaso Addonisio

presidente SIMBEN

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Paola D'Incà

Segretario SIMBEN

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